PD-1免疫检查点疗法可用于治疗老年痴呆症

*近，作者所在实验室利用五个家族性AD位点突变的阿兹海默症小鼠模型进行研究，发现FOXP3+ 的调节性T细胞（Treg）的暂时性缺失能够引发由IFN-gamma介导的系统性免疫反应以及大脑脉络丛的激活（这是一种能够引导淋巴细胞向中枢神经系统移动的途径）。后续伴随着巨噬细胞以及Treg细胞在中枢神经系统的聚集，*终导致大脑皮层老年斑（主要成分是β淀粉样蛋白）的清除以及神经退化症状的改善。因此，作者认为在神经退行性疾病发生过程中，系统性的免疫反应应该能够帮助大脑进行损伤修复。

免疫检查点（Immune Checkpoints）是调节系统性免疫稳态与耐受的信号通路。特定的免疫检查点的阻断，比如PD-1，能够增强抗肿瘤免疫反应。由于PD-1阻断能够引发IFN-gamma介导的癌症免疫疗法，结合上述的实验结果，作者们猜测PD-1能否作为治疗阿兹海默症的免疫靶点。

为了验证这一猜想，作者们首先对10个月大阿兹海默症模型小鼠（5XFAD）注射抗-PD-1的抗体（对照组注射同型IgG）。在首次注射7天之后，作者发现PD-1的阻断能够提高脾脏细胞中IFN-gamma+ CD4+ T细胞的比例。对其大脑的脉络丛进行基因表达的检测，也发现其IFN-gamma表达水平的提高。这些实验现象说明PD-1的阻断能够提高脉络丛组织中IFN-gamma的表达水平。

之后，作者检测了这一治疗方法会不会引发巨噬细胞的聚集。通过分析实验组与对照组小鼠脑部的细胞成分，作者发现在PD-1阻断之后会引发大量CD45highCD11b+ 细胞的聚集。之后，作者希望了解这些巨噬细胞的聚集是否依赖于IFN-gamma。因此，作者在进行PD-1阻断注射之前行了IFN-gamma抗体阻断。结果显示，IFN-gamma的中和能够降低巨噬细胞向中枢神经系统的移动。

下一步，作者检测了这一疗法是否会对阿兹海默症的症状产生任何影响。作者按上述实验方法对10个月左右的AD小鼠进行了刺激，1个月之后，通过对它们的空间学习能力以及记忆能力的检测，发现PD-1的阻断能够有效缓解认知能力的退化；另外，作者还观察到PD-1处理组小鼠的大脑皮层老年斑的比例要明显低于对照组，侧面反映了这一疗法的有效性。

综上，作者通过一系列体内实验证明了抗PD-1免疫检查点疗法治疗阿兹海默症的效果。