中科院上海药物所蓝乐夫与华东理工大学李剑联合发现抗“超级细菌”感染的药物靶点

金黄色葡萄球菌(金葡菌)是一种重要的人类病原菌，可引起致死性的感染。目前，抗生素是治疗金葡菌感染的常用药物，它通过直接抑制细菌的生长或者直接杀死细菌来达到临床治疗的效果，但在发挥其疗效的同时也催生、富集了耐药性菌株，许多金葡菌表现出抗生素的耐药性。其中，耐甲氧西林的金葡菌(Methicillin-resistant S. aureus，MRSA)呈多药耐药，也称超级细菌(Superbug)，给临床抗感染治疗带来很大的困难。

从发现至今，MRSA的感染迅速扩散全球，超过乙肝和艾滋病，被列为世界三大*难解决感染性疾患的首位。在金葡菌感染的发生、发展过程中，金葡菌的毒力因子起着非常重要的作用。其中，金黄色色素(Staphyloxanthin)被誉为金葡菌的“盔甲”，是决定金葡菌致病力的一个重要因子。金葡菌利用该色素来抵御外界环境中氧化应激的伤害并藉此逃逸宿主体内用以清除致病菌的先天免疫。由此，解除金葡菌的“盔甲”，有望使我们的免疫系统更有效地清除感染的金葡菌。在前期的研究工作中，上海药物所蓝乐夫、杨财广课题组及其合作者针对金葡菌金黄色色素的调节因子CcpE进行了研究(PNAS, 2014, 111: E4981-90；Genom Data. 2015, 5: 157-8.)，进一步阐明了金葡菌金黄色色素的遗传调控。

上海药物所的研究人员通过表型筛选华东理工大学教授李剑课题组的数百个老药，发现抗真菌老药萘替芬在纳摩尔浓度的水平上显著地抑制金葡菌金黄色色素的产生，并增加金葡菌对氧化应激、人体血液的敏感性。研究结果表明，萘替芬通过竞争性地抑制金葡菌的金黄色色素生物合成通路关键催化酶CrtN蛋白(Diapophytoene desaturase，简称CrtN)的功能，从而阻断金黄色色素的合成，并因此降低了金葡菌Newman菌株对小鼠的致病能力。随后，研究人员发现CrtN基因对一系列金葡菌菌株(包括临床分离的MRSA菌株)的致病力均具有重要的促进作用；相应地，CrtN抑制剂(萘替芬)可有效地抑制重要的临床分离MRSA菌株，如Mu50和USA400 MW2等“超级细菌”对小鼠的感染。基于萘替芬的分子结构，李剑课题组进一步通过系统的药物化学研究，成功发现了新颖结构的、具有更强CrtN和色素抑制活性的衍生物。

这项研究揭示了金葡菌金黄色色素合成途径中的CrtN蛋白是一个具有良好成药性(Druggability)的抗耐药金葡菌感染分子靶点，为抗生素替代品特别是抗致病力药物(Anti-virulence drugs)的研究及开发提供了崭新的切入点。同时，该研究也表明已上市药物萘替芬及其类似物有望发展成为新型的抗金葡菌感染或金葡菌/真菌混合感染药物。

研究论文的作者为上海药物所的研究人员陈菲菲(负责表型筛选、靶点的发现和验证)、博士研究生狄红霞(负责细菌学、体内药效学研究)和华东理工大学博士研究生王友鑫(负责萘替芬衍生物的化学合成和部分药效学研究)，通讯作者为上海药物所研究员蓝乐夫和华东理工大学教授李剑。在该研究工作的完成过程中，得到上海药物所研究员张乃霞、杨财广、蒋华良等课题组的研究人员和湖北生物医药产业技术研究院有限公司许勇的重要支持和帮助。

该研究成果已成功实施转让，相关的2项(CN104055756A和WO20151883096)于2015年11月，授予湖北生物医药产业技术研究院有限公司以独占许可的方式在申请国和有效期内实施上述两项。该研究工作得到基金委、科技部、中科院“百人计划”、上海市曙光计划、市科委和新药研究国家重点实验室等基金的资助。

汤森路透（Thomson Reuters）在Bioworld Today每日要闻中以Antifungal drug could prove answer to multidrug resistance 为题报道了该研究工作，认为“目前急需开发出新型的抗金葡菌感染药物，这是一个及时的发现”。来源：上海药物研究所